国际制药行业发展态势：外包转移
- ISTIS2009年5月18日 8:12 点击：4423
制药业的外包主要在新药发现和药品上市前的制造两个环节展开，引发全球制药业外包转移的主要原因有五个。
图： 制药业外包的五大原因及其比重
资料来源：Contract Pharma, First Annual Outsourcing Surver 2005
全球CRO（合同研发机构）市场规模将快速成长
近20年来，开发新药的支出节节升高。以美国为例，1980年代在药物研发上的投资约10亿美元，如今需花费210亿美元，也就是说药厂将其营业收入的18%投注在新药的开发上，不仅是研发项目增加了，大部份的原因是研发支出的增加。在1975年由创意到FDA批准大概花费1.38亿美元，到了2000年增加到8.02亿美元，不计通货膨胀的原因，大约增加了250%。而临床试验的花费远比临床前试验要多，前者每年增加11.8%，后者则为2%，临床试验的支出主要用在召募病人上。在1995年，28%的处于Phase III阶段的新药研发计划被认定为复杂，2000年其比例为49%，在这一情形下，需要新的药物开发方法，科学家要以专业“work smart”，而不能单靠work hard，这也是CRO产业看好的原因。
全球性CRO 以服务跨国性药厂为主，具备国际专业能力及全方位服务功能， 针对不同医疗产品提供全球质量一致的技术与服务。随着生物技术医药技术日新月异， 在市场竞争压力下，跨国公司纷纷实行外包策略，将部分研发业务委托给专业的CRO机构完成，借此缩短药物研发周期，有效控制预算并加速新药上市时间。加上全球生物技术产业蓬勃发展，临床试验的数量越来越多，研发外包比例也逐年增加。根据Frost & Sullivan的资料，2001 年全球CRO 营业额约98亿美元， 2005年将达163亿美元，2001-2005年复合成长率约13.7% 。
据波士顿一家咨询公司统计，1994年制药公司外包的药物研发费用占总研发费用的4%；1999年这一比例上升到10%，费用达到50亿美元；2000年，更是高达20%。另一家咨询公司预测，2004年，这一比例在42%左右，总费用达到384亿美元。这些调研表明，CRO已经作为制药业研发的重要途径开始蓬勃发展了。
表：全球制药产业CRO 市场情况及预测（单位：亿美元；％）
|
年份
|
研发总经费
|
成长率
|
外包比率
|
营业额
|
成长率
|
|
1998
|
308.4
|
9.3
|
23.0
|
71.0
|
-
|
|
1999
|
345.3
|
12.0
|
22.0
|
76.0
|
7.0
|
|
2000
|
385.8
|
11.7
|
22.0
|
85.0
|
11.9
|
|
2001
|
429.7
|
11.4
|
22.8
|
98.0
|
15.0
|
|
2002
|
479.9
|
11.7
|
22.9
|
110.0
|
12.3
|
|
2003
|
534.5
|
11.4
|
23.4
|
125.0
|
13.9
|
|
2004
|
595.2
|
11.4
|
24.0
|
143.0
|
14.1
|
|
2005
|
660.7
|
11.0
|
24.7
|
163.0
|
14.4
|
资料来源：PhRMA, Frost & Sullivan
美国公司主导全球CRO市场的发展
就地域别而言，美国为CRO产业的先驱，也拥有最多的上市公司，于2002年的市场比重约53.5%，全球制药产业392亿美元研发经费中有210亿消费于美国，CRO的营业额为41.8亿美元；欧洲是比重次高的区域，市场占有率约32.8%，亚洲的比重则仅占105，其中以日本的产业最具规模，其它地区占有2.45的零星市场。
表：全球CRO 市场占有率（单位：亿美元；％）
|
年份
|
美 国
|
欧 洲
|
亚洲及其它
|
|
1999
|
56
|
31
|
13
|
|
2000
|
57
|
29
|
14
|
|
2001
|
59
|
28
|
13
|
|
2002
|
60
|
27
|
13
|
|
2003
|
62
|
25
|
13
|
|
2004
|
63
|
24
|
13
|
|
2005
|
65
|
23
|
12
|
资料来源：Frost & Sullivan
美国CRO产业市场规模2005年将成长至65 %； 欧洲市场规模次之，2001年市占率28 %， 而欧洲市场将下降到23 %。由于欧洲公众和动物保护团体对药厂、CRO 公司使用动物做实验极力反对，而且欧盟各国医药法规不一，尚未进一步整合，这都使得欧洲CRO 无法快速发展。 亚洲人口众多，且医疗成本较低廉，因此近年吸引全球性CRO 前来进行药物研发及临床试验。随生物技术产业发展，未来临床试验外包需求将增加，CRO 发展也将进一步加快，CRO的专业技术实力与设备配置情况和在市场上的占有率与竞争力，都将决定其未来业务的进一步成长。
表：全球生物技术/制药产业CRO市场规模（单位：亿美元）及预测
|
年份
|
CRO营业额
|
增长率%
|
|
2000
|
59.6
|
/
|
|
2001
|
67.3
|
12.9
|
|
2002
|
77.8
|
15.5
|
|
2003
|
87.9
|
13
|
|
2004
|
99.7
|
13.4
|
|
2005
|
112.6
|
12.8
|
|
2006
|
127.1
|
12.9
|
|
2007
|
143.7
|
13
|
资料来源：Frost & Sullivan, 2003
全球现共有千余家CRO，有些提供新药发现，有的提供临床前或临床试验阶段的服务，有些则提供全方位的服务，其中营业收入最佳的是全球性的全方位上市公司，排在前三位的是Quintiles、Covance和PPDI，三者的营业总额占全球CRO产业的28.5%。全球前5大CRO公司是Quintiles、Covance、PPDI、Omnicare和MDS Pharma，均是全方位的跨国CRO公司，且总部都设在美国。其中最大的Quintiles公司市场占有率达11.6%，Covance占10.0%居次，PPDI占6.9%为第三名。
上市CRO公司在2004年第三季的表现亮丽，整体产业成长约达9%，有些小型公司的成长甚至超过50%。成长的主力是在早期开发部份，包括临床前试验、临床Phase I试验等。而新药探索CRO的业绩却呈负成长，主要原因之一是来自开发中国家的竞争。
表：主要CRO公司2004年第三季营业收入情况
|
公司名
|
服务项目
|
营业额（百万美元）
|
增长率%
|
|
Quintiles
|
临床试验/CMC
|
283
|
15
|
|
Covance
|
临床前试验/临床试验
|
256.3
|
10
|
|
PPDI
|
临床试验/CMC
|
195.5
|
17
|
|
Parexel International
|
临床试验
|
131.5
|
0
|
|
MDS Pharma Services
|
临床前试验/临床试验
|
109
|
7
|
|
Icon Clinical Research
|
临床试验
|
78.3
|
14
|
|
Charles River Labs
|
新药发现/临床前试验
|
64.2
|
23
|
|
Kendle International
|
临床试验
|
42.9
|
6
|
|
Evotec OAI
|
新药发现/临床前试验
|
42
|
-5
|
|
Life Science Research
|
临床前试验/临床试验
|
40.9
|
25
|
|
SFBC Inernational
|
临床试验
|
40.4
|
39
|
|
Albany Molecular Research
|
新药发现/化学合成
|
28.7
|
-13
|
|
Omnicare CRO
|
临床试验
|
28.4
|
-6
|
|
eResearch Technology
|
临床试验
|
28
|
60
|
|
Aai Development Services
|
临床试验/MAC
|
23.1
|
3
|
|
Phase Forward
|
临床试验
|
11.7
|
8
|
|
Bio-Imaging Technologies
|
临床试验
|
6.5
|
18
|
|
LAB International
|
临床前试验
|
5.9
|
60
|
|
GneLogic
|
临床前试验/临床试验
|
5.1
|
-6
|
资料来源：PharmaceuticalTechnology, Dec. 2004
至于临床前试验的增长则有约20%，Covance因为对产能的需求，打算增加在美国威斯康新州的发展空间，Charles River Laboratories在2004年10月并购了Inveresk Research Group后，成为临床前试验最大的供应者。从Phase I的成长来看，Phase II及Phase III的需求也应会回升，PPDI在2004年第三季度的Phase II-IV订单成长了28%，合约价值也较前二季增加了1,000万之多，Icon Plc的招标（Request for Proposal，RFP）量增长了43%。
跨国CRO积极开拓亚太市场
在亚洲市场方面，数家大型 CRO近期在亚洲的布局可见一端，如Parexel与台湾的国际精鼎合作，进军大陆等亚洲市场；PPDI在印度孟买设立了办事处，提供病人召募及某些医疗专业上的临床监测；Covance与北京依格斯医药技术开发有限公司（Excel PharmaStudies Inc）建立联盟关系，协助国际药厂在中国大陆的药物临床研发等。此外在新药研究期的化学合成或合成开发部份，及临床前的动物试验部份，跨国制药公司也都有所动作，如Merck药厂将早期研发的化学工作委由苏俄、印度及中国大陆的公司进行，Merck在中国大陆使用的化学研发外包厂——无锡药明康德新药开发公司（Wuxi PharmTech）成立于2001年，除了Merck外，客户还包括Schering-Plough、Pfizer、Pharmacopeia及3D-Pharmaceutical等，其业绩成长引人嘱目。临床前的动物试验方面，国际知名的SRI（Stanford Research Institute）与台湾地区生物技术中心、工研院等合资成立Bridge Pharmaceuticals，不但将引进临床前试验项目，还将带进数项先导药物进行研究。
不过，CRO 在亚太地区（日本除外）属新兴产业，发展尚处萌芽阶段。1999年以前除国际知名之CRO，如Quintiles、Covance、ICON、MDS Pharma Services等在新加坡、香港、台湾及中国大陆设有分支机构或实验室外，仅有少数本土型CRO成立，提供区域性临床试验委托服务。随着亚太地区经济力提升以及医药市场的快速成长，欧美制药公司或生物技术公司为了打开亚太市场，必须在当地进行临床试验,于是逐渐重视并不断扩大亚太地区市场的开发投资，亚太地区的区域性CRO应运而生，如1999年国际精鼎科技公司即于此背景下成立。由于亚洲市场是全球医药市场成长速度最快地区之一， 跨国性制药公司看好亚洲医药市场的成长潜力，国际知名CRO如Quintiles、Covance、PPD等，也纷纷在这段时间内在亚太地区设立分公司及扩充营业据点，推动了亚太地区CRO产业的快速发展。
亚太地区的选择方面，由于新加坡政府有一系列措施积极推动，基础设施也相对完备，因此目前国际性药厂至亚洲设厂均以新加坡为优先考虑，加上新加坡于大学设置临床药理中心并与国际药厂Elilily共同研究药物及人种关系，使新加坡成为亚洲地区除日本外的CRO 最发达的国家；印度人口多，又属英语系国家，加上医疗人员成本仅为欧美地区的三分之一,也吸引CRO 前往设立据点，不过医疗人员训练不足，知识产权缺乏保障，是印度发展CRO 的瓶颈；中国大陆人口众多，较易累积所需的临床人数加上人力成本低廉，目前已筹建6个新药筛选中心与重点实验室、3个新药安全评估中心、3个GLP(标准实验室规范）重点实验室及10个新药临床实验中心等，亟需跨国性CRO支持，因此吸引CRO前往设立据点。
不过，由于语言、文化、法规与行事风格的障碍，跨国性CRO在亚洲部分国家，如印度的运作运转并不畅顺，加上亚洲生物技术／制药业对本土CRO需求较迫切，以及近年全球经济不太景气，国际知名CRO机构Quintiles缩编亚洲人员及Covance延缓亚洲市场扩充计划等活动，均使得亚太一些国家中具本土性优势的区域性CRO机构逐渐发展起来。
CMO（合同生产机构）及其服务类型
在全球化产业转移的总体趋势下，制药业的产业转移大势也是产业链中技术含量低的环节、重污染的药品生产转移到人力成本低的发展中国家，这种转移还为许多发展中国家带来了承接产业转移的竞争，例如印度和中国在化学原料药生产制造方面的竞争。此外，近年来还出现了这样一种趋势——新药获准后要考虑的首先是将其推向市场，而非生产。由于这一变化，许多公司已经将生产业务转移至子公司，另有一些企业则倾向走合同生产途径。因此，专业的“合同生产机构（CMO）”在制药业应用而生。
表： CMO提供的服务项目类型
|
项目
|
外包内容
|
|
初期合成开发（Primary Development Services）
|
包括临床实验用原料，先导工厂级之合成开发。
|
|
临床试验用药物（Clinical Lots Manufacturing）
|
在产品通过审查之前，暂不大规模建置生产设备，而外包进行临床试验用药物之小量生产。
|
|
原料药生产（Custom Primary Production）
|
原料药主成份及其主要中间体的量产。
|
|
剂型物性程序改良（Physical Processing）
|
包括所有与混合及成型有关之操作，以利成为有用之制剂。
|
|
配方开发（Formulation Development）
|
包括标准技术下之剂型开发及新的传输系统开发。
|
|
制剂生产（Dosage Form Manufacturing）
|
提供剂型制作如锭剂、针剂或液剂等。
|
|
包装（Packaging Service）
|
提供药品的包装服务，包括药膜、标示及使用需知等。
|
资料来源：D&DM Reports
表：生物技术特殊专业外包分类
|
生物技术
|
外包内容
|
|
微生物发酵
|
提供以大肠杆菌、酵母菌、昆虫或植物细胞生产各类生物医药品的合成及纯化服务。
|
|
哺乳细胞培养
|
提供哺乳类动物细胞生产预防用或治疗用生物制剂（如单克隆抗体、疫苗、生长激素及蛋白质药剂等）的合成及纯化服务。
|
|
基因转染动/植物生产
|
基因转染技术已被广泛运用在医药、食品、水产养殖、农业、花卉及畜牧等产业上，因此专门提供基因转染生物生产服务的专业机构也应运而生。
|
|
制剂生产外包
|
提供剂型制作如片剂、针剂或液剂等，为制药及生物技术产业中最普遍的外包方式。
|
资料来源：D&DM Reports
CMO市场规模及其成长情况
全球药品制造业在1998年的生产外包比例为50-60%，十年前这一比例仅仅为20%，随着产业进一步分工、CMO机构的完善，到2005年全球药品生产的外包比例将达到60-70%。美国制药业的外包生产比例近年来以10-12%的年均增幅增长。2002年全球制药业制造外包市场为80亿美元，未来三年的市场将保持2位数的百分比增长，因此2005年这一市场至少可达到100亿美元。
图：150亿美元的制药业生产制造业务外包市场规模（单位：百万美元）
说明：物理制备是指将原料药微粉化、颗粒化或冻干等制备过程，是制剂生产的基础
目前全球药品生产制造方面，化学制药的产能过剩而生物技术药、尤其是蛋白质药物的产能不足，因此未来面向生物技术药物生产的CMO机构成长空间更加广阔，目前生物技术药外包生产的比例约为30%，市场6-8亿美元左右（不含填充包装服务），近五年的成长率为20%，而其强劲的成长还会维持。由于未来几年上市的单克隆抗体药物数目将快速增加，哺乳类动物细胞培养系统的需求也跟着提高，目前单克隆抗体和哺乳动物细胞培养系统生产外包的比例约占60%，而微生物发酵占40%，前者的产能已出现供不应求的现象。
世界主要CMO公司情况
目前全球从事生物技术/制药特殊专业外包的生产机构约有70~80家，排名前20大的厂家约占去60%的市场，其中小部分是全方位的公司，大部份则为从事特殊专业外包（如：微生物发酵、哺乳类细胞培养、基因转染及制剂外包）的公司。
从区域分布来来，这些专业外包生产机构绝大部分集中于北美洲，其次为欧洲。
图：全球CMO机构的市场占有率
资料来源：Company reports and Deutsche Banc Alex. Brown
其中排名第一的Lonza为全球领先的特用化学产品制造商，旗下有两大生物技术部门：Lonza Biotec及Lonza Biologics---前者提供中间体及微生物发酵服务，后者则居全球制造单克隆抗体及哺乳类细胞制造基因重组蛋白质药物的领导地位，而且在2000年与英国Celltech公司合作长期生产符合FDA法规的anti-TNF antibody产品。
DSM公司是另外一家大型承接多种生产外包的跨国公司，其业务领域涉足包括化学、食品、生物技术产品及医疗材料等，在1998年与全球最大的发酵公司Royal Gist-Brocades（RGB）合并，因此在生产外包方面的能力更加提高。目前，DSM公司拥有生命科学、材料与聚合物、工业化学三大部门，其中属于生命科学的DSM Biologics因有符合cGMP法规的大规模动物细胞培养、微生物发酵与产品纯化等设备及技术，在合成研发及生物技术药品制造上占据领先地位。
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