癫痫是临床常见的神经系统疾病，即便药物和手术治疗手段持续发展，仍有 20%-30% 的患者对现有方案 “耐药”，成为治疗的一大难题。侵入性迷走神经刺激（iVNS）虽是药物难治性癫痫的有效疗法，全球已有数万名患者接受该治疗。但手术植入的风险、设备维护的不便，让不少患者望而却步。近年来，一种无创、便捷的经皮耳迷走神经刺激（taVNS）逐渐进入视野，经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为无创、刺激时长更短的替代方案，安全性更具优势。然而，作为迷走神经刺激方法之一的耳穴疗法（包括耳针和耳穴贴压疗法）相关综述较少。

文章信息

近期，浙江中医药大学附属第一医院的学者在《Seizure: European Journal of Epilepsy》发表的系统综述和荟萃分析，首次将耳穴疗法归为经皮耳迷走神经刺激（taVNS）范畴，旨在评估taVNS对癫痫患者（PWE）的治疗疗效，并分析taVNS抗癫痫作用的动物实验结果。该研究经过筛选，最终纳入了 9 项临床研究（共 788 名成年癫痫患者）和 8 项临床前研究（均以雄性大鼠为实验对象）。其研究表明，癫痫患者或可从taVNS治疗中获益，且taVNS能有效改善动物模型的癫痫行为。

注：taVNS 与耳穴疗法关联：两者均通过刺激耳迷走神经分支起效（耳迷走神经分支与迷走神经感觉核、孤束核、运动核有直接纤维投射，构成体腔反射），但干预方式不同：taVNS 是经皮电刺激耳迷走神经，耳穴疗法是通过耳针、压豆等刺激耳迷走神经分支；目前两者对癫痫患者的具体效果差异尚不明确。

研究团队检索了 MEDLINE、EMBASE、Web of Science 等外文数据库，以及中国知网、万方、维普等中文数据库，筛选出从建库至 2023 年 6 月的相关研究，采用“主题词+自由词”的检索策略，手动筛选相关系统综述和参考文献，检索词为：[“耳疗”或“耳疗法”]和[“经皮迷走神经刺激”或“经皮迷走神经电刺激”]和[“癫痫”或“癫痫病”或“癫痫障碍”]。最终纳入 9 项临床研究（共 788 名成年癫痫患者）和 8 项临床前研究（均以雄性大鼠为实验对象）。纳入标准如下：

研究对象

临床研究：成年癫痫患者，至少分为两组，治疗组采用taVNS治疗，对照组采用耳非迷走神经刺激（tnVNS）或西药治疗。临床前研究：以雄性大鼠为研究对象，至少分为两组，治疗组接受taVNS治疗，模型组不接受治疗。

图1. 研究流程图

干预措施

临床研究：观察组采用taVNS治疗，对照组采用tnVNS或西药治疗，其余干预措施一致。taVNS疗法包括“耳穴压豆”“耳磁珠”“耳电针”。

临床前研究：治疗组采用taVNS治疗，模型组不做处理。

疗效评价指标

临床研究：疗效指标包括脑电图变化和应答率（癫痫发作频率降低50%），其中应答率为临床研究的主要终点。安全性评估主要关注不良反应（AE）发生率。

临床前研究：主要指标为taVNS对动物行为的改善作用，同时分析癫痫发作频率和首次发作潜伏期。

统计方法

主要分析taVNS对癫痫患者的疗效，连续变量采用标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）表示。采用漏斗图检测潜在的发表偏倚，通过I²统计量评估异质性：I²≥50%时采用随机效应模型，I²<50%时采用固定效应模型。I²<25%为低异质性，25%<I²<75%为中等异质性，I²>75%为高异质性。采用Review Manager软件进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

初步检索8个数据库共获得291项研究，经筛选最终纳入9项高质量临床研究和8项临床前研究（研究筛选流程见图1的PRISMA流程图）。临床研究共涉及788例患者，平均年龄22-47岁，治疗时长12-24周；临床前研究共使用159只雄性大鼠，干预方式为电刺激或电针刺激，干预部位为耳部，干预时长30分钟至12小时。

临床研究

应答率：固定效应模型的合并比值比分析显示，taVNS干预的应答率显著高于对照组（图2）。

图2.治疗组（taVNS）和对照组之间的总体有效率比较

脑电图改变：采用固定效应模型对3项脑电图研究进行分析。治疗前后的脑电图结果显示，taVNS的效果优于对照组，异质性低（I²=0%）（图3）。taVNS和tnVNS治疗后，对患者进行30分钟脑电图检测，提示taVNS在抑制异常脑电发放方面的效果优于对照治疗。

图3.治疗组（taVNS）和对照组脑电图结果比较研究

临床前研究

癫痫行为：4项临床前研究纳入行为学分析，固定效应模型荟萃分析显示，taVNS 组对癫痫动物行为的改善效果显著优于对照组，且异质性低 （I²=0%）（图4）。

图4. 治疗组（taVNS）和对照组动物行为测试结果比较

首次发作潜伏期：3项研究纳入该指标分析，两组无统计学差异。鉴于异质性较高（ I²=74%）且研究数量少，需进一步分析耳迷走神经刺激与首次全面性强直痉挛发作的关系（图5）。

图5. 治疗组（taVNS）和对照组动物首次癫痫发作潜伏期检测结果比较

发作频率：4 项研究用固定效应模型分析，taVNS 组癫痫动物的发作频率显著低于对照组（图6）。

图6. 治疗组（taVNS）和对照组动物癫痫发作频率的结果比较

本研究首次整合中医耳穴疗法的系统综述与荟萃分析，为经皮耳迷走神经刺激（taVNS）治疗癫痫的价值提供了有力证据。taVNS 不仅适用于药物难治性癫痫这一 “治疗难点”，对卒中后、创伤后等获得性癫痫也展现出潜在价值；同时，它将中医耳穴疗法与现代神经调控技术结合，打破了中西医治疗癫痫的壁垒，为中医药现代化应用提供了新范式。

尽管 taVNS 的潜力已被证实，但目前仍有诸多问题亟待解决，例如明确最优刺激方案：现有研究中 taVNS 的刺激时长（30 分钟至 4 小时）、强度（0.5-1mA）、频率（20-30Hz）以及刺激靶点（入耳甲部taVNS和耳舟部tnVNS）差异较大，尚未形成统一的标准方案。后续需开展更多头对头临床试验，对比不同参数、靶点的疗效，制定个性化的治疗规范。

综上，taVNS 为癫痫治疗开辟了无创、中西医结合的新路径，随着研究的深入和方案的完善，有望成为更多癫痫患者的 “新希望”，尤其为不耐受手术、药物疗效不佳的患者提供更友好的治疗选择。

原文信息链接

Zhang Q, Luo X, Wang X, et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for epilepsy[J]. Seizure: European Journal of Epilepsy, 2024, 119: 84-91.DOI：https://doi.org/10.1016/j.seizure.2024.05.005

DOI:10.1109/TAFFC.2023.3273916

作者及单位介绍

本文作者团队由来自中国多所高校附属医院的神经科、急诊科及科技创新中心研究人员组成，核心成员及所属机构如下： Hui Qiu来自浙江中医药大学第三附属医院；Dong-dong Yang，来自浙江中医药大学第一附属医院（浙江省中医院）急诊科； Qing Zhang、Xue Luo，分别来自浙江中医药大学第一附属医院神经科、广州中医药大学科技创新中心；Xiao-hui Wang来自青岛中医医院（青岛大学附属海慈医院）神经科， Jing-ya Li来自浙江中医药大学第一附属医院神经科，参与数据收集与分析。

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