重温Nature系列经典综述，盘点JAK激酶在自免疾病领域的研究新进展

前  言

自免疾病的核心特征是免疫系统错误的攻击自身组织，导致T细胞和B细胞异常激活，进而产生自身抗体并引发持续的炎症反应和组织损伤。自免疾病影响广泛，可能累及身体任何器官或系统，如皮肤、关节、神经、肾脏等，影响全球3%-5%的人群，种类超过100种，且发病率呈上升趋势。

传统治疗方法虽然在一定程度上缓解症状，但存在疗效有限、副作用明显、出现耐药等问题，例如，长期使用糖皮质激素会引发骨质疏松、血糖升高等副作用。因此深入探究炎症与自免疾病的发病机制，寻找更精准、更安全的治疗方法，是医学界迫在眉睫的重大课题。

义翘神州上线全新的自免疾病研究解决方案，涵盖近50种自免疾病的科研试剂，包括靶点蛋白、细胞因子、激酶，以及生物标志物。旨在通过高质量的工具，推动自免疾病的靶向治疗开发和早期检测。

01 激酶——免疫调控的核心枢纽

激酶在细胞信号传导过程中具有重要作用，参与细胞周期、生长、分化、代谢、凋亡等关键过程。激酶通过促进蛋白质相互作用、易位或改变蛋白质构象，将细胞外信号转化为胞内信号。在免疫系统中，激酶参与免疫细胞的发育、激活、迁移以及细胞因子表达等多个环节。

T细胞、B细胞和先天免疫细胞表达不同类型的细胞因子受体和多链免疫识别受体（如TCRs、BCRs、FcRs、NKRs、CLRs）。受体利用磷酸化或通过衔接分子与激酶相连，激活免疫初始步骤。参与免疫信号转导的激酶有受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶（如JAK、SRC、SYK、TEC等）以及丝氨酸-苏氨酸激酶。

主要激酶家族和免疫受体信号

（源自文献：doi: 10.1038/s41577-023-00877-7）

在自免疾病中，激酶调节免疫细胞活化、炎症反应和信号通路。

激酶小分子抑制剂在自免疾病治疗领域前景广阔，比如小分子抑制剂口服方便且组织渗透性较好，比大分子生物药更具优势。JAKs、IRAK4、RIPK、BTK、SYK、TPL2等小分子抑制剂开发已取得较大进展，但设计具有靶向选择性和最小脱靶效应的激酶抑制剂仍是极具挑战的工作。

02 JAK——细胞因子信号转导的关键

自免疾病产生与机体内炎性细胞因子合成和释放的失衡密切相关。参与其中的炎性细胞因子有白介素IL-2、IL-6、IL-12、IL-21、IL-22、IL-23、干扰素IFN-γ等。

JAK激酶家族能够转导来自这些细胞因子受体的信号，参与多种自免疾病的形成。如IL-6信号通路的异常激活与类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等相关，而JAK正是IL-6受体下游信号转导的关键激酶。

JAK抑制剂与自免疾病（源自文献：doi: 10.1016/j.jaci.2021.08.010）（部分图注：GCA：巨细胞动脉炎；IBD：炎症性肠病；PsO：银屑病；RA：类风湿关节炎；SSC：系统性硬化症；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；SpA：银屑病关节炎）

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中TYK2是当下自免研究领域的热门靶点。TYK2在IL-12、IL-23信号通路中发挥重要作用。

IL-23是促进Th17细胞分化和功能的关键细胞因子，与银屑病（PsO）、炎症性肠病（IBD）等炎症疾病发生相关。JAK抑制剂作用于信号通路下游，具有广谱性。

研究表明，JAK抑制剂能够有效缓解RA患者症状，如关节肿胀、疼痛和功能障碍，同时改善炎症指标。在PsO患者中，JAK抑制剂可减少皮肤病变面积和严重程度，改善患者生活质量。JAK抑制剂还在胃肠自免疾病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）中显示出一定的疗效。

托法替尼（Tofacitinib）是第一个被批准用于治疗RA的JAK抑制剂，能够抑制JAK1和JAK3。类似的JAK抑制剂还有巴瑞克替尼（Baricitinib）。

泛JAK抑制剂培非替尼（Peficitinib）已在日本获批上市，用于治疗RA。此外，共价双激酶抑制剂利特昔替尼（Ritlecitinib）对JAK3及TEC家族中的酪氨酸激酶具高度选择性，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

研究发现，TYK2催化结构域的特定突变（如P1104A）能够阻止受体介导的信号通路激活，进而防止自免疾病的发生，是靶向TYK2的药物研发理论基础。目前，全球正在上演一场TYK2抑制剂“冰火二重奏”的研发较量。

2022年，全球首款TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib）获得FDA批准上市，用于治疗银屑病。辉瑞的竞争性抑制剂Ropsacitinib因无法规避JAK通路脱靶风险，最终退出银屑病赛道。Ventyx的变构抑制剂VRTX958因银屑病及克罗恩适应症的临床效果不佳而折戟。

在国内，有多款TYK2抑制剂值得期待。诺诚健华的ICP-3322和ICP-488分别特异性结合TYK2的JH1和JH2结构域，且均进入临床3期。翰森制药的HS-10374处于治疗中重度斑块状银屑病的临床3期研究阶段。益方生物的D-2570已完成银屑病的临床2期，并取得积极的试验结果。

03 解决方案——以常见自免疾病靶点为引

为推动自免疾病疗法的研发进程，义翘神州精心梳理了近50种不同的自免疾病的药物靶点信息，包括靶点蛋白、细胞因子、激酶。并依据药物发现、临床前研究、临床研究、批准上市这四个关键阶段，对相关靶点进行了细致分类，以便您精准掌握药物研发的最新动态。

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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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