备受关注！开挂助攻？AI 赋能癌症免疫研究，开辟新纪元...... | MedChemExpress

免疫系统是人体抵御外界威胁的重要防线，由基因、细胞和分子信号构成了一个高度复杂的动态网络。这个系统在实时监控外界病原体的同时，还需要协调内外环境的平衡，以维持健康。

然而，正因为其复杂性，传统研究往往只能从单一角度入手，聚焦某个基因、细胞或信号通路，难以捕捉整体网络中的关键交互^[2]。

人工智能 (AI) 的引入，为破解这些难题提供了全新的工具和思路。可以利用免疫基因组学数据的广度，对深入的免疫学数据进行整理，以开发和训练 AI 模型，从而能够更深入地了解免疫相互作用。我们可以准确地预测调节免疫细胞功能的效果，设计新的或更好的药物来预防或恢复自身免疫性疾病、感染和癌症^[2]。

AI 在免疫学领域已有显著应用，比如预测蛋白质结构和分子相互作用，这就不得不提 Alphafold 3 了。再比如，肽与主要组织相容性复合体 (MHC) 的结合、通过训练于细胞图谱和图像的模型来预测细胞状态和功能，以及对疫苗的免疫反应质量和数量的预测等^[2]。

▐  AI 辅助转录组分析

从 Bulk RNA 测序 (批量 RNA测序技术)到 scRNA 测序，转录组分析变得更加准确和强大，为癌症免疫治疗领域带来了非凡的见解。然而，大量的转录组数据对传统分析构成挑战。

AI 辅助转录组分析为克服癌症免疫治疗的局限性提供了可能。例如，AI 可以将噪声从真实的生物信号中分离出来，并提供实用的解决方案，从而揭示癌症中复杂转录组的异质性。目前，基于 AI 的工具已成功应用于去噪、缺失值插补和批次效应的消除，还可应用于降维、聚类、轨迹推断等其他独特的任务。AI 辅助转录组分析还能够帮助识别调节 irAE 发病机制或耐药性的决定因素。此外，还可以准确捕获特征或基因特征，这有助于预测免疫治疗反应和发现新靶点^[4]。

图 4. AI 辅助转录组学经常用于研究肿瘤异质性、肿瘤微环境、新靶点发现和免疫疗法毒性^[4]。

▐  量化肿瘤微环境中免疫细胞的动态行为

三维 (3D) 肿瘤微环境 (TME) 包含多种相互作用的细胞类型，这些细胞类型对肿瘤病理学和治疗反应有重大影响。然而，常用的体内成像研究只能生成非常有限的肿瘤环境数据。

研究人员开发了一种基于深度学习 (DL) 的 3D 图像分析软件工具 SiQ-3D (3D 单细胞图像量化器)，其结合优化了各项 DL 策略，能够对高度运动的细胞 (例如在成像帧之间表现出较大运动的 NK 细胞) 进行更准确的 3D 图像分割和单细胞识别、单细胞表型分类和单细胞追踪^[6]。

图 5. 三维成像分析工具 SiQ-3D 原理图^[6]。

不同相互作用细胞类型的三维单细胞图像分割、表型和跟踪分析序列 (由不同的荧光信号探测)。

一旦使用图像数据的小型训练集（约 350 个细胞）建立 DL 网络，SiQ-3D 就可以有效且自动地量化 3D 成像数据，这些数据涉及表现出不同表型（例如活/死、活跃/非活跃）的多种细胞类型和大型组织/器官模型中的集体动态。

此外，该 3D 单细胞成像分析流程可以定制，以研究 TME 动态及其在药物治疗下的变化，以及其他组织/器官动态，而不仅限于肿瘤^[6]。

▐  预测 T 细胞受体—抗原结合特异性

肿瘤新抗原在 T 细胞识别肿瘤细胞过程中起着关键作用，通过与 T 细胞受体 (TCR) 相互作用作为细胞毒性 T 细胞的靶点。然而，并非所有新抗原都会引发 T 细胞反应。

研究人员建立了一个基于迁移学习的模型，即 pMHC-TCR 结合预测网络 (pMTnet)。在 pMTnet 中加入 MHC 蛋白序列，迁移学习利用大量相关的 TCR 和主要组织相容性复合体 (pMHC) 数据而无需配对信息，以及差异化训练范式，使 pMTnet 能够专注于区分结合和非结合 TCR。实现了仅给定 TCR 序列、(新) 抗原序列和 MHC 类型即可预测 I 类 pMHC 的 TCR 结合特异性^[7]。

图 6. 最终 pMTnet 模型的结构^[7]。

▐  设计个性化肿瘤新抗原疫苗  

大多数新抗原源自独特的突变，这些突变并不在各个患者之间共享，因此针对新抗原的免疫疗法是一种完全个性化的治疗方法。然而，在生成个性化新抗原疫苗的过程中，如何及时识别最有效的新抗原表位是一个主要的挑战。

Evaxion Biotech 开发了一种基于 AI 的系统-- PIONEER^TM，可对肿瘤基因组数据进行高通量分析。该系统可识别癌症特异性新肽，预测每种新肽的免疫原性和靶向效果，然后选择最有效的一组预测癌症特异性新表位。计算平台 PIONEER^TM 可以处理下一代测序（NGS）数据，并在 1 天内选择患者特异性的免疫靶点，从而促进个性化肽类疫苗的快速制造^[8]。

EVX-01，就是基于 Evaxion 专有的 PIONEER^TM AI 技术平台开发的个性化多肽治疗性疫苗，它由多个肽组成，每个肽代表仅在个体患者肿瘤中发现的新表位，与脂质体佐剂（CAF®09b）结合成单一疫苗配方，可用于转移性黑色素瘤研究。

图 7. EVX-01 的首次人体 I 期临床试验^[8]。

a. 研究示意图。b. 所有个性化新抗原疫苗均使用 Evaxion Biotech 开发的 PIONEER^TM 平台设计。

EVX-01 免疫研究包括 6 次给药，每次使用 5–10 种 PIONEER^TM 预测的新抗原作为合成肽，结合新型脂质体阳离子佐剂配方 09b (CAF®09b) 以增强 T 细胞反应。EVX-01 与免疫检查点抑制剂 (Checkpoint inhibitors, CPI) 相结合，以增强 EVX-01 诱导的免疫反应活性。一期临床试验 (NCT03715985) 显示， EVX-01 可以增强 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤免疫， 在所有患者中引发了持久的 EVX-01 特异性 T 细胞反应^[9]。目前 EVX-01 已进入 II 期临床试验。

▐  AI 加速新药研发进程  

目前，AI 在新药研发中也有诸多应用。已有研究表明，深度学习技术在优化化学合成路线、预测药物的药代动力学性质、预测药物的作用靶点以及生成新型分子等方面具有优势。感兴趣的小伙伴可翻一翻小 M 的往期推文：科研助攻 | AI 深度学习+药物研发，让新药不再遥不可及，轻松 Get！ 

图 8. 《2020 人工智能医疗产业发展蓝皮书》。

目前，基于生成式人工智能平台 Pharma.AI 设计出的“全球首创”候选药物 ISM8207 已经完成首例患者给药。该款创新小分子抑制剂靶向 QPCTL 靶点，有望用于晚期恶性肿瘤治疗。此外，基于深度学习的疗效预测系统(DLEPS)，可使用患病状态下基因表达谱的变化作为输入来识别候选药物^[10]。

▐  MCE 一站式药物筛选平台  

MCE 一站式药物筛选平台专注于药物发现的早期阶段，积极应对 AI 技术带来的机遇与挑战，并将 AI 技术应用于多个业务模块。在化合物库方面，平台不仅通过 AI 算法生成 MegaUni 1,000 万虚拟类药物多样性库，还利用 AI 算法构建各种类型的 Mini 化合物库，帮助客户更高效地获得符合需求的化合物集合。在虚拟筛选方面，MCE 将 AI 主动学习与分子对接技术相结合，支持大规模虚拟筛选的开展。

此外，MCE 还拥有已知活性化合物库、类药物多样性库、特色片段库，并提供药物筛选、先导化合物优化等技术平台，为全球科研客户及新药研发团队提供一站式的药物发现与研究服务。

图 9.  MCE 一站式药筛平台。

从基础理论到临床应用，AI 正在推动癌症免疫的不断突破。未来，随着 AI 技术的不断发展，我们可以期待更多的创新成果，比如更高效的疫苗研发、更精准的疾病诊断以及更先进的个性化治疗方案。或许在不久的将来，AI 将真正成为免疫学研究的“超级助手”，为人类对抗疾病带来无限可能。