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百奥动物自主研发PD-L1/4-1BB人源化小鼠助力文章发布
百奥动物自主研发PD-L1/4-1BB人源化小鼠助力文章发布
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百奥动物自主研发PD-L1/4-1BB人源化小鼠助力文章发布

产品报价:询价

更新时间:2022/6/15 15:53:56

地:北京

牌:百奥动物

号:PD-L1/4-1BB

厂商性质: 生产型,服务型,

公司名称: 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司

产品关键词: PD-L1   双靶点人源化小鼠   4-1BB  

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免疫检查点抑制剂(CPI)彻底改变了晚期实体瘤的治疗模式,加强了众多癌症患者的预后,但仍有部分患者表现出对以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的的CPI耐受[1],解决CPI耐受患者的免疫治疗已成为众多药企的攻关方向。


近期,BioNTech与Genmab联合研发的PD-L1×4-BB双抗药物GEN1046的临床Ⅰ/Ⅱa期结果以《Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors》为题发表在IF=39.397的学术期刊《CANCER DISCOVERY》上。文章中使用的PD-L1/4-1BB双靶点人源化鼠由百奥动物提供。


 

文中研究结果表明:GEN1046对于CPI耐药的实体瘤治疗效果良好,安全性高,为免疫联合治疗提供了新的方案

GEN1046是一种全长IgG1亚型的PD-L1×4-1BB 双抗,基于Genmab的DuoBody技术平台,通过单克隆全人PD-L1和4-1BB抗体的Fab臂交换产生,保留了天然IgG的结构和药代动力学。抗体包含CH3结构域的对应突变F405L/K409R(促使Fab臂的异源二聚化,生成双特异性分子)和Fc沉默突变 L234F/L235E/D265A(阻止结合FcγR和C1q,去除ADCC、ADCP和CDC效应)。GEN1046结合PD-L1靶点的亲和力常数KD值为:0.16 nM,结合4-1BB靶点的亲和力常数KD值为:0.15 nM。GEN1046在较宽的浓度范围内(0.01-1 μg/mL)能够同时结合PD-L1和4-1BB表达的细胞。

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GEN1046促进树突状细胞和T细胞间的相互作用,增强T细胞活化

文中研究结果表明GEN1046增加了每个树突状细胞接触的T细胞数量,同时显延长树突状细胞和T细胞接触的持续时间。在测定4-1BB活化的细胞实验中看到,当与PD-L1表达的细胞共培养时,GEN1046激活了4-1BB信号;而在无PD-L1表达的细胞中并未观察到4-1BB信号。这提示GEN1046的4-1BB激动活性是严格受条件控制的,即依赖于交联至PD-L1+细胞。GEN1046的抑制活性与二价单克隆PD-L1阻断抗体相当,但达到活性水平的浓度略高于对照PD-(L)1阻断抗体。GEN1046在无4-1BB结合时也能阻断PD-1/PD-L1通路,这表明GEN1046 PD-L1特异性的Fab臂也能作为经典免疫检查点抑制剂发挥作用。GEN1046在多克隆和抗原特异性的条件下明显增强了活化CD8+T细胞的增殖。抗原特异性体外实验表明,GEN1046显、且呈剂量依赖增强了促炎细胞因子的分泌,主要包括IFNγ。GEN1046诱导T细胞增殖和细胞因子分泌增加优于PD-L1单独阻断以及靶向 PD-L1和4-1BB抗体的联合使用,这表明GEN1046诱导T细胞完全活化是有条件的,即依赖于同时结合PD-L1和4-1BB。

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GEN1046在体内表现出抗肿瘤特性

在体内研究中,研究人员使用PD-L1/4-1BB双靶点人源化C57BL/6小鼠(hPD-L1/h4-1BB mice)接种转染了人源化PD-L1的MC38肿瘤细胞,建立体内肿瘤模型。对小鼠给予GEN1046治疗3周(5mg/kg,每周2次),以在体内评估GEN1046的抗肿瘤活性。治疗后,所有荷瘤小鼠均对治疗有反应,且相较于对照组,给药组小鼠无进展生存期(PFS)显延长。在6只疗效达到完全缓解的小鼠中,再次接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞不能使这些小鼠产生肿瘤,这表明经GEN1046治疗的小鼠可产生免疫记忆。

 

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GEN1046增强肿瘤反应性、肿瘤浸润性淋巴细胞体外扩增

GEN1046可显增加非小细胞肺癌患者肿瘤样本中的免疫浸润水平。肿瘤反应性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)能够特异性的识别并杀伤肿瘤细胞,GEN1046联合低剂量白细胞介素-2(IL-2)相对于对照组和Atezolizumab给药组可以显增加样本中肿瘤特异性的TILs水平。

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GEN1046在临床中展现出了良好的抑癌效果和可控的药物毒性

GEN1046的临床Ⅰ/Ⅱa期研究纳入了61名晚期实体瘤患者,包括结直肠癌(19.7%),卵巢癌(14.8%),胰腺癌(9.8%),肺癌(NSCLC,9.8%),患者既往接受过抗癌治疗的中位数为3次,其中23人(37.7%)接受过PD-L1疗法。GEN1046的给药剂量范围为:25mg-1200mg,每3周给药一次。该试验的主要终点是表征药物的安全性和有效性,并确定耐受剂量(MTD)。研究结果表明:在安全性方面,共有6名患者出现剂量限制性毒性(DLT),43名患者(70.5%)发生质量相关不良反应(MTD);在药代动力学方面,当给药剂量低于200mg每3周给药一次的条件下没有出现显的药物累计,不同计量的半衰期为2.3-10.3天;在有效性方面,截止至2021年2月12日,疾病控制率(DCR)为65.6%。

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参考资料

[1] Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-857.

 

百奥动物

立足生物医药行业,从技术创新出发,百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体,拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型,覆盖肿瘤,自免,代谢等多个疾病领域,包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品,结合优质的药理药效评价服务,以高标准的3大动物中心为支撑,极大的满足了科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台,助推生物医药创新产业的快速发展。

 

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