来宝网Logo

热门词:生物显微镜 水质分析仪 微波消解 荧光定量PCR 电化学工作站 生物安全柜

现在位置首页>技术资料首页>实验技术>实验技术>靶向 STING 蛋白的共价抑制剂 | MedChemExpress

靶向 STING 蛋白的共价抑制剂 | MedChemExpress

上海皓元生物医药科技有限公司2023年2月28日 9:07 点击:879

我们知道,当病毒入侵机体时,病毒核酸作为相应的 PAMP 激活机体的抗病毒固有免疫反应。干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferongenes, STING)是参与抗病毒固有免疫反应中的多个重要蛋白分子之一,它是一个多结构域的跨膜蛋白,定位于内质网膜或线粒体外膜,与多种免疫疾病及肿瘤的免疫治疗密切相关。

    固有免疫途径的异常激活与多种疾病的发生发展息息相关,其在分子机制方面的研究进展为靶向药物治疗策略带来希望。本研究报道了靶向 STING 蛋白的高效选择性小分子抑制剂 C-176,C-178,H-151,它们可以与 STING 蛋白中的Cys91 发生共价结合,阻断 STING 活化所诱导的棕榈酰化,进而阻断其在高尔基体组装成多聚体复合物,抑制下游信号通路传导。此外,该类抑制剂可以减少人和小鼠细胞中 STING 蛋白介导的炎性细胞因子的产生,并减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。(图1)

图1.STING 共价抑制剂的结构式

(图片来源:Nature)

     作者首先在细胞水平上筛选出化合物 C-176 C-178 能够抑制由 STING 介导的 β 干扰素(IFNβ)生成,抑制小鼠骨髓源巨噬细胞中STING的响应,抑制下游激酶 TBK1 的磷酸化。随后作者通过 STING 氨基酸突变实验、生物质谱技术和分子探针实验证实了化合物 C-178 与 STING 蛋白中的 Cys91 发生共价结合。研究表明,化合物发生共价结合之后,Cys91 不再会接受十六烷酰化,因此化合物 C-178 可以阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集。(图2)

图2.C-178 阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集

(图片来源:Nature)

     作者选用水溶性更好的化合物 C-176 进一步进行药效实验评价。在多器官炎症的 Trex1-/-基因缺陷鼠上,化合物 C-176 能够显著降低血清中炎症因子IFN的浓度,降低炎症相关基因mRNA的表达水平,改善组织中的炎症现象。(图3)

图3.化合物 C-176 的体内药效实验

(图片来源:Nature)

    有意思的是,化合物 C-176 和 C178只对小鼠 STING 有良好活性,而对人 STING 的活性较差,因此作者进行了进一步结构优化。鉴于 STING 蛋白中棕榈酸修饰的半胱氨酸是保守氨基酸残基,并且对于人 STING 的功能同样重要,作者保留了该位置的共价结合,获得了化合物 H-151,其作用机制与化合物 C-176 和 C178 类似,同时能够有效地抑制人 STING 蛋白。比如:其可以抑制抑制I型 IFN 反应,降低 TBK1 磷酸化和抑制人 STING 棕榈酰化。(图4)

图4.化合物 H-151 的结构及其机制研究

(图片来源:Nature)

小M 的小思考:

      本文报道了小分子 STING 共价抑制剂 C-176、C-178、H-151 的发现及其抑制STING 蛋白的机制。该类化合物具有活性强、分子量低的优点,因此其配体效率高,药代动力学性质好。药理实验证明它们能够有效阻断机体固有免疫反应的信号通路,是极具潜力的候选药物。随着 STING 蛋白功能的深入研究,寻找其抑制剂用于治疗自身免疫性疾病已成为新药开发的方向。

参考文献

[1] Haag, S M; et al. Targeting STING withcovalent small-molecule inhibitors. Nature. 2018.

 

相关产品

Cyclic-di-GMP

Cyclic-di-GMP 是 STING 的激动剂也是一个可以调节不同细菌物种的生物膜形成,运动性和毒力的第二信使。

cGAMP

cGAMP (Cyclic GMP-AMP) 是多细胞动物内源性第二信使,能激发干扰素的产生,STING配体和活化剂。

ML RR-S2 CDA

ML RR-S2 CDA 可诱导干扰素基因刺激物。对 STING 具有强结合亲和力,激活人STING等位基因。

 

(来源: 上海皓元生物医药科技有限公司


全年征稿 / 资讯合作

联系邮箱:kefu@labbase.net

版权与免责声明

  • 凡本网注明“来源:来宝网”的所有作品,版权均属于来宝网,转载请必须注明来宝网, http://www.labbase.net,违反者本网将追究相关法律责任。
  • 本网转载并注明自其它来源的作品,目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点或证实其内容的真实性,不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。其他媒体、网站或个人从本网转载时,必须保留本网注明的作品来源,并自负版权等法律责任。
  • 如涉及作品内容、版权等问题,请在作品发表之日起一周内与本网联系,否则视为放弃相关权利。