新一代肺癌靶向药物上市，“不可逆”作用机制为患者赢得生机

• 新一代、不可逆靶向药物阿法替尼可与表皮生长因子的四个受体不可逆结合，从而全面、持久地阻断受体的信号传导，抑制癌细胞生长

• 临床研究显示，与第一代、可逆的靶向药物吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼可显著延缓耐药性出现、为患者带来更多生存获益

广州2017年3月17日电 /美通社/ -- 在日前召开的第一届勃林格殷格翰中国肺癌论坛上，勃林格殷格翰公司宣布全球首个及目前唯一上市的第二代、不可逆TKI类（络氨酸激酶抑制剂）靶向药物阿法替尼将正式登陆中国市场。今年2月，阿法替尼在国内同时获批两个适应症：用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。中国临床肿瘤学会理事长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授表示，目前肺癌治疗已经进入了精准化时代，根据患者基因突变类型选择靶向治疗药物，将大大提高治疗的有效性。阿法替尼拥有全新的作用机制，临床证据显示阿法替尼的疗效和安全性不仅显著优于化疗，而且是唯一一个一线使用能给患者带来总生存获益的精准药物。该药物的上市为中国广大肺癌患者带来了更多生命的希望，也给医生们带来更精准有效的治疗选择。

肺癌癌情凶猛，新一代靶向药物应运而生

众所周知，肺癌是中国乃至世界的头号癌症杀手，且发病率持续增加。我国每年新发肺癌病例73.3万[1]，其中非小细胞肺癌占80%～85%[1]。绝大多数患者发现时已处于中晚期，平均生存期为12.9个月，患者3年及5年生存率分别仅为19%和11%[2]。目前对于晚期非小细胞肺癌，以铂类药物为基础的化疗是常规治疗方案，但各方案的有效率仅在20%～30%不等[3]。

随着对肺癌基因学方面的认识与日俱增，已发现来自ErbB家族（酪氨酸激酶受体家族）的信号失控与多种肿瘤类型相关，也与预后较差和晚期癌症相关。ErbB家族包括EGFR（HER-1），HER-2，HER-3和HER-4。近年来，EGFR-TKIs是晚期非小细胞肺癌治疗的热点，首先被批准上市的是以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代TKI。这些药物只抑制EGFR的作用，且与EGFR的结合是可逆的，因此在用药10个月左右后会出现病情恶化[4]。一代TKI尚不能完全满足医生和患者的期望，研发人员将重心转向能与激酶发生共价结合的不可逆性TKI，于是二代TKI药物阿法替尼应运而生。它对所有ErbB受体家族进行不可逆地抑制，因此与一代TKI相比，阿法替尼对癌细胞生长的阻断更全面、更持久。

阿法替尼与一代TKI药物的比较

据上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授介绍，阿法替尼在进入中国之前，就已经有充分的数据显示其相较于传统化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的优越性。较一代EGFR-TKi和化疗相比，在Del19上显示总生存差异。且在EGFR 突变患者中与一代TKI药物相比中显示一定的PFS和TTF的获益。在鳞癌二线患者中显示总生存获益。

Lux-Lung 3研究（对照组为培美曲塞／顺铂）和LUX-Lung 6研究（对照组为吉西他滨／顺铂）表明，在伴有Del19突变、即最常见EGFR类型的患者中，阿法替尼一线治疗相比化疗可显著提高生存获益和降低患者的死亡风险。LUX-Lung 3研究的中位OS分别为33.3个月和21.1个月；LUX-Lung 6研究的中位OS分别为31.4个月和18.4个月）。[5]

后来进行的与一代TKI药物的头对头研究，阿法替尼再次胜出。LUX-Lung 7研究表明，相较于吉非替尼，一线使用阿法替尼治疗可以将肺癌进展的风险显著降低26%，而且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（HR=0.73，P=0.0165；18个月时，26%比15%，P=0.0176；24个月时，18%比8%，P=0.0184）。[6]在晚期肺鳞癌患者进行的LUX-Lung 8研究表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗组肿瘤进展风险降低19%，无进展生存期对比（2.6月vs 1.9月；HR= 0.81，P=0.0103）；患者死亡风险也降低了19%，总生存期对比（7.9月vs 6.8月；HR =0.81，P=0.0077）。同时，阿法替尼治疗组有更多患者的整体健康相关的生存质量（36% vs 28%，P=0.041）得到改善。[7]

同时，由于阿法替尼在中国大陆外已上市多年，积累了丰富的临床经验和真实世界数据。在一项中国台湾进行的晚期肺癌患者中比较阿法替尼（n=81）、吉非替尼（n=304）或厄洛替尼（n=63）作为一线治疗的研究中，在EGFR Del19患者中，阿法替尼疾病无进展生存（PFS）显著优于吉非替尼[8]。另一项日本回顾性分析显示，阿法替尼（n=28）较吉非替尼（n=83）有延长至治疗失败时间（TTF）和总生存（OS）的倾向[9]。“来自随机对照研究和真实世界研究数据一致证明了阿法替尼的疗效和安全性，以及与一代TKI相比较的优势，这对于临床肿瘤医生和晚期非小细胞肺癌患者而言是一个鼓舞人心的医疗进步，为中国阿法替尼的开展应用提供了极具价值的参考。”吉林省肿瘤医院院长程颖教授评论道。

聆听患者需求，造福中国患者

中国抗肿瘤治疗领域还存在着显著的、未被满足的需求。除致力于新药研发，勃林格殷格翰也联合各界伙伴，正在积极开发患者支持项目，希望帮助更多真正有需要的中国肺癌患者。勃林格殷格翰中国专科产品事业部负责人杜瑞表示：“我们需要用心聆听患者真正的需求，通过不断创新，为更多中国患者提供有效的治疗方式，并在药物可及性与家庭护理等方面提供力所能及的帮助，以期回应每一位患者及其家属们迫切的生存希望，这是我们的长久承诺与目标。”

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[1] Wanqing Chen, et al. Cancer Statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66:115-132
[2] Lindsey A, et al.Global Cancer Statistics, 2012.CA Cancer J Clin.2015;65:87-108
[3] Cufer T, Knez L.Update on systemic therapy of advanced non-small-cell lung cancer.Expert Rev Anticancer Ther.2014;14(10):1189-203
[4] 李莹等.小分子表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂的研究进展.肿瘤药学.2016;6(2):81-8
[5] Yang J, Wu Y-L, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16(2):141-51
[6] Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89
[7] Soria JC, et al. Afatinib versus erlotinib as a second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the Lung(LUX-Lung 8):an open-label randomized controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):897-907
[8] Kuan FC,et al. Analysis of progression-free survival of first-line tyrosine kinase inhibitors in patients with non-small cell lung cancer harboring leu858Arg or exon 19 deletions. Oncotarget. 2017;8(1):1343-53
[9] Kentaro Ito, et, al. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 1S