2009全球疫苗市场的助推器

传统观念认为，疫苗产业是一个低利润的、“垂死的”产业。然而，最近疫苗产业获得的商业成功是对这种观念最有力的回击。但是，疫苗产业能否延续这种辉煌，还是只能昙花一现？

GlaxoSmithKline（GSK）生物制品公司在2009年3月30日迎来了重要的一刻。那一天，他们一直为了赶上竞争对手——病毒疫苗制造商Merck公司所做出的努力终于有了回报。在向美国食品及药物管理局（FDA）提交生物制品使用许可申请两年之后，GSK公司终于完成了宫颈癌疫苗Cervarix的III期临床试验。该疫苗是重组二价HPV病毒疫苗。虽然该疫苗在2007年9月就在欧洲获得了批准，但到目前为止还没有出现销售火爆的局面。而且还无法确定该疫苗能否在美国市场取得成功，因为美国Merck公司早就在美国推出了他们的同类产品Gardasil疫苗。

疫苗市场历来都是低利润的市场。不过最近，疫苗市场上接连投下了几颗昂贵的“重磅炸弹”（表1），从而改变了疫苗市场的境况。针对肺炎球菌（pneumococcal）的七价联合疫苗（septavalent conjugate vaccine）Prevnar在2000年批准上市，2006年，Gardasil批准上市，这两款产品唤醒以前表现低迷的市场。虽然从范围更广的制药领域来说，这种重磅炸弹的威力正在下降，但在疫苗市场，它们仍然是“威风不减当年”。英国专业疫苗市场分析研究公司VacZine Analytics的主任John Savopoulos指出，与流行的观念相反，在疫苗行业，重磅炸弹仍然有很强的影响力。不过到了2008年，疫苗的销售量明显下滑，还有其它的疫苗产品能重新给疫苗市场带来活力，带来两位数的增长率吗？

表1 重磅炸弹型疫苗产品

注：汇率是以2009年5月8日的汇率结算。
资料来源：Research and Markets, Dublin

 赢家或输家

 2008年，疫苗市场表现低迷的主要原因是因为Gardasil销量下降造成的。Gardasil在美国本土市场已经接近饱和，因为自2006年6月该药获批上市以来，就获得了美国疾病预防与控制中心咨询委员会（US Centers for Disease Control’s advisory committee）的一致推荐，用于免疫接种。2008年，Merck公司报告该疫苗销售额为14亿美元，2007年销售额为15亿美元。虽然今年第一季度Gardasil疫苗的销售额只有令人失望的2.62亿美元，但Merck公司预计今年的销售额会有11亿至13亿美元。Savopoulos评论指出， Gardasil的销量开始下滑了，因为它的辉煌到来的太早、太快了。上面这些数据都没有将Sanofi Pasteur公司与Merck公司各出资50%而合作成立的Sanofi Pasteur MSD公司在欧洲市场的销售额计算在内。2008年，这部分销售额有5.84亿欧元，约合7.76亿美元。

VacZine Analytics公司还认为，季节性流感疫苗销量增长缓慢以及美元表现疲软也影响了去年总体的销售额增长。因为欧洲的几家主要制药公司，Novartis公司、GSK公司和Sanofi Pasteur公司都是以本国货币报告的销售额，因此汇率问题也影响了他们在美国的销售业绩数字。疫苗制造企业是资金密集型设备密集型企业，是垄断式的企业。挤入头五名的是Prevnar疫苗的经销商——美国Wyeth公司。据VacZine Analytics公司统计，2008年，这些疫苗巨头们占领了全球85%的疫苗市场，总销售额达到175亿美元。Sanofi Pasteur MSD公司的销售额是独立与两家母公司单列出来的，该公司在2008年的销售额达到了13亿欧元。总体销售额比2007年略微增长了5%，这与2007年度销售额巨幅上涨40%形成了鲜明的对比。2007年的销售额主要是由Gardasil疫苗贡献的。

 如果说Merck公司和Wyeth公司（该公司已经被Pfizer公司收购）在过去10年里“吃到”了疫苗市场里最大的一块蛋糕，那么GSK公司就应该是最大的输家。Cervarix疫苗在2008年取得了1.25亿欧元，约合1.77亿美元的销售额，这算是一个不错的成绩。好几个因素妨碍了该产品获得FDA的批准。Cervarix疫苗里含有一种名为AS04的佐剂，该佐剂是由细菌胞壁成分单磷酰脂质A（monophosphoryl lipid A）构成的。Savopoulos介绍说，到目前为止，还没有一种新型佐剂被批准在美国上市使用。不过，Cervarix疫苗的获批可能说明美国FDA正在改变他们对传统佐剂铝的态度。另外，Cervarix疫苗不能给导致生殖器疣（genital wart）的HPV病毒6型和11型提供保护作用。不过，从正面的角度来考虑，如果GSK公司可以证明Cervarix疫苗相比Gardasil疫苗能提供更长时的保护力，那么或许它可以挤占Gardasil疫苗的市场份额。
 

图片说明：新疫苗获得成为儿科用药的批准是在市场上获得成功的关键。

 还有没有新一波的冲击？

 随着疫苗市场的持续扩张，单个产品的面世对整个疫苗市场的成长来说效用不大。不过无论如何，新一批重磅炸弹式产品的问世将有望在疫苗市场掀起新一轮的波澜。届时，整个疫苗市场将以每年5%~10%的速度扩张。Savopoulos发现了三个潜在的市场增长点，儿童疫苗（pediatric vaccine）、旅行出游疫苗（travel vaccine）和预防院内感染的疫苗，这些疫苗有可能代表了一种全新的治疗模式。

 现在就对谁会在下一个10年里占领这个新兴的市场下结论还为时过早。但我们清楚的是，这个市场里竞争的激烈程度要比以往任何时候都要激烈。所有制药企业都在各自行业里增长幅度最大的市场领域投入了巨资。Savopoulos表示：“过去，这是一场只有一名胜利者的比赛，不过现在，可以同时有好几名获胜者，大家可以分享胜利果实。”此外，生物技术公司也都在寻找进入这个市场的机会，因为传统观念中低技术含量的疫苗生产也步入了高科技的分子生物学时代（背景知识框1）。在全世界都对H1N1流感病毒这种会造成全球大疫情的病毒感到恐慌的时候，生物技术公司就迎来了发展机遇。

背景知识框1：生物技术公司热衷于疫苗制造

 虽然今年早些时候，在Pfizer公司出价680亿美元收购美国Wyeth公司之后，Wyeth公司中止了与荷兰Crucell公司10亿美元的收购谈判。但这仍然说明疫苗制造公司还是非常受到业界关注的。不过荷兰富通银行（fortis Bank）的分析师rené Verhoef认为，在近期内，Crucell公司不太可能与其它疫苗生产企业达成收购协议。因为他们产品序列的规模相对较小，以及又缺乏将产品打入市场的能力。该公司的市场投资组合主要是他们在2005年以股票的形式收购了瑞士的Berna生物技术公司，总价值高达4.48亿美元。Verhoef说：“如果你想在市场中成为主导，你必须亲自把产品打入市场。这是现在Crucell公司还没有完成的任务。”

 同时，在投资市场中还有一种情况，有三个风险投资为还处于发展早期阶段的疫苗制造商进行了投资，这说明了投资人的信心。瑞士GlycoVaxyn公司在第二轮融资活动中获得了2,500万瑞士法郎约合2,180万美元的资金扩展他们以生物技术方法生产结合疫苗（文后小词典）的能力。美国Vivaldi生物科技公司在第一轮融资活动中就获得了2,300万美元的资金来发展老人专用流感减毒活疫苗。他们的方法是对病毒重要的毒力因子——非结构蛋白1进行改造。Genocea生物科技公司也在第一轮融资活动中获得了2,300万美元的资金，用来开发寻找能激活保护性T细胞反应的病原体抗原的技术。GlycoVaxyn公司和他们的其它大型制药企业对手一样，也针对金黄色葡萄球菌开展研究工作。不过，他们的方法是从空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）中克隆细菌糖基化装置，然后在大肠杆菌（E. coli）中制备结合疫苗。该疫苗使用了已知的抗原，但是剔除了目前结合疫苗制造过程中化学方法给免疫原性造成的影响。因为每一步反应都是生物学反应。

 目前，已经有一至两名竞争者在一些重要领域里领先了（表2）。最近，美国一家市场研究公司Decision Resources做了一次分析，他们发现MenB这款Novartis公司正在研制的专门针对乙型脑膜炎双球菌（Neisseria meningitides serogroup B）的疫苗是目前最有前途的一款疫苗产品。预计该产品的年销售额将高达20亿~25亿美元。该产品现在正在处于III期临床试验，结果将在今年晚些时候揭晓。Novartis公司疫苗研发部门的总负责人Rino Rappuoli从20世纪90年代中期就开始参与这款疫苗的研发工作，他说：“这款产品耗费了我们多年的时间，不过到目前为止，它都表现得的很好。”
 

表2 正在开发中的几款疫苗

×在FDA登记：可在全球90多个国家通用；b已获批准：在加拿大、澳大利亚和欧洲通用。

 乙型脑膜炎双球菌是造成婴儿和青少年细菌性脑膜炎（bacterial meningitis）的主要病原体，尤其是在用疫苗有效地控制了肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）性脑膜炎和流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）性脑膜炎之后更是如此。乙型脑膜炎双球菌还能导致败血症。Hemali Patel是Decision Resources公司感染性疾病分析师，他说道：“儿科医生们都在迫切地等待MenB疫苗上市，因此我们认为这款疫苗一定会受到市场的热烈欢迎。”针对其它四型（A、C、Y、W-135）脑膜炎球菌的四价多糖疫苗（Quadrivalent  polysaccharide-based vaccine）已经在成人中使用了好几十年，而结合疫苗（conjugate vaccines）应用到青少年还是近几年的事情。不过，这种疫苗不适合乙型脑膜炎双球菌，因为乙型脑膜炎双球菌的荚膜多糖（capsular polysaccharide）与很多人体糖蛋白中的多聚唾液酸（polysialic acid）基序非常相似。

 Rappuoli研究团队仔细研究了乙型脑膜炎双球菌的基因组，终于发现了一个新的抗原，该抗原能够引起强烈的免疫反应。Rappuoli认为，他们这项工作对病原体抗原伪装（antigenic makeup）机制的研究成果要比以往所有的研究成果加起来还要多。他们找到了10年前根本不知道的方法，并将这种方法称为“反向疫苗学（reverse vaccinology）”。Rappuoli研究团队将5个高度保守的抗原都构建到他们的通用疫苗当中。在小鼠试验中，这种通用疫苗都能对85株不同脑膜炎球菌中的78%的毒株起到诱发杀菌性的抗体反应。Novartis公司称，添加CpG寡核苷酸（该核酸片段可以模拟细菌DNA）佐剂或者MF59乳液佐剂之后，它们可以将杀菌范围提高到90%。

 Savopoulos认为，一款疫苗产品要获得商业上的成功，关键在于获得婴儿免疫接种推荐。

Decision Resources公司还非常看好Wyeth公司正在开发中的针对肺炎球菌的13价结合疫苗PCV13。

 PCV13是Prevnar疫苗的接班人。它在今年3月31日提交了生物制品使用许可申请。它可以对更多血清型的肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）提供免疫保护。不过，它现在还不能对已经发现的90种不同血清型的肺炎链球菌提供保护。即便如此，Wyeth公司在这场竞争中仍然已经占据了先机。今年早些时候，GSK公司的CEO Andrew Witty曾说过，他们公司不会将新产品Synflorix疫苗（儿童肺炎球菌10价疫苗，该疫苗已于2009年3月31日获欧盟委员会批准上市）投放到美国市场。与PCV13疫苗不同，Synflorix疫苗不能对肺炎链球菌19A型提供保护，但Prevnar疫苗广泛使用以来，该型细菌已经成为了主要的致病菌。

 巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）疫苗是儿科疫苗市场上的另一个主要机会。巨细胞病毒属于疱疹病毒属（herpes virus family），它每年在美国造成4万名新生儿感染。其中400名患儿死亡，8,000名患儿永久性残疾，比如失聪、失明或精神发育迟缓（mental retardation）。最近，重组CMV病毒胞膜糖蛋白B和Novartis公司专利佐剂MF59构成的结合疫苗进行了II期临床试验，就每年100人的感染率来说，该疫苗的有效率为50%。美国阿拉巴马大学（University of Alabama）儿科教授Robert Pass同时也担任该项临床试验的负责人，他认为，这个结果非常令人振奋。我们希望该疫苗能够改变而不是预防在孕期感染了CMV病毒的怀孕妇女体内病毒的感染进程，从而对胎儿的先天性感染起到一个积极的作用。临床试验证明，糖蛋白B是CMV病毒疫苗中非常重要的一个组成部分。下一步需要研究的是，只有糖蛋白B构成的疫苗是否能起到同样的作用。

 Gardasil疫苗的成功为开发其它疫苗，比如针对青春期人群的CMV疫苗，提供了一个成功的典范。Pass认为，性成熟期的青少年人群的确需要CMV疫苗，CMV疫苗应该在市场中占有一席之地。不过，这还需要5至6年的时间。Sanofi Pasteur公司在大约10年前从美国Chiron公司那里获得了糖蛋白B疫苗的所有权。现在，该公司可能会用他们自己的佐剂对该疫苗进行改良，然后投入临床试验。2006年，Novartis公司投资了51亿美元收购了Chiron公司，又于去年收购了美国AlphaVax公司尚处于研发阶段的CMV疫苗项目，从而重返疫苗制造界。Novartis公司需向AlphaVax公司支付2,000万美元的先期付款，除了未透露的重要事项和特许使用权费之外，可能还会追加股权投资（equity investment）。AlphaVax公司的这款疫苗是由α病毒复制子（alphavirus replicon particle）编码的3个组分构成的。这3个组分分别是磷蛋白65（phosphoprotein 65）、立即早期蛋白1（immediate early protein 1）和可溶性糖蛋白B（soluble glycoprotein B）。该疫苗预计今年进入II期临床试验。美国DNA疫苗专家Vical也参与了这场角逐。他的CMV疫苗VCL-CB01也正在进行II期临床试验，该疫苗编码了糖蛋白B和磷蛋白65。GSK公司也有一款临床前的疫苗项目正在进行之中。

 开拓新的领域

 预防对甲氧苯青霉素耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）或者艰难梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile）等病原体造成院内感染也是疫苗产业发展的一个新方向，有可能成为疫苗市场里一个新的增长点，并且降低这类疾病造成的死亡率和医疗费用。很明显，严峻的耐药性问题已经为发展新型疫苗和单克隆抗体等被动免疫疗法创造了大好机遇，不过这些只能是抗生素疗法的补充，而不能完全替代抗生素疗法。维也纳Intercell公司的CEO Gerd Zettlmeissl认为，我们依旧需要抗生素类药物，不过新型疫苗可以减少抗生素的使用。Savopoulos也观察到，越来越多的人开始支持新型疫苗，他说：“我认为，只用花费几百美元接种疫苗，而不用继续呆在医院里接受抗生素治疗和其它治疗，这是非常容易被人接受的。”

 不过很明显，这类新型疫苗产品必须非常安全、有效，这样才能为疫苗生产企业带来丰厚的利润。因为接受预防性抗生素治疗的费用并不高，尽管这样做会带来耐药性等问题。

 Merck公司现在在金黄色葡萄球菌疫苗领域处于领先位置。他们就Intercell公司的V710疫苗产品与Intercell公司打成了协议。该疫苗是以IsdB这种高度保守的铁螯合蛋白（iron-sequestering protein）为基础开发而成的，细菌会在菌体表面表达这种IsdB蛋白。V710疫苗正在接受II期和III期临床试验，将有约8,000名接受心胸外科手术的志愿者参与该临床试验。随后，还将针对其它适应症开展更多的临床试验。Zettlmeissl认为，V710疫苗不仅可以应用于选择性外科手术病人，还会有更广阔的应用前景。今年会对该产品进行一项中期分析（interim analysis），预计于2011年2月结束。如果试验成功，会在2011年晚些时候出台相关法规登记注册文件。

 任何一款有效的疫苗都必须解决金黄色葡萄球菌复杂的感染问题。因为金黄色葡萄球菌会在感染的不同阶段表达不同的多种致病因子。美国生物制药公司Nabi在2005年曾有一款名为StaphVAX的多组分结合疫苗产品，在有3,600多名血液透析患者参加的III期临床试验中失败。随后，在2008年，Nabi公司又与美国军方合作开发了5价金黄色葡萄球菌结合疫苗和类毒素疫苗，名为PentaStaph疫苗。

 Sanofi Pasteur公司于2008年9月以2.85亿欧元约合4.25亿美元的天价收购了英国Acambis公司之后，在艰难梭状芽胞杆菌疫苗研究方面取得了业界领先的地位。现在，艰难梭状芽胞杆菌感染的发病率和病情的严重程度都较以往有了大幅度的增加，这主要是由于滥用抗生素导致人体肠道正常菌体失调造成的。每年，在英国因艰难梭状芽胞杆菌感染致死的患者比感染MRSA致死的患者还要多。还没有国家能解决这个问题。同样经过收购兼并，Sanofi Pasteur公司还获得了预防登革热病毒最有效疫苗的所有权。这款能针对所有4种黄病毒属（Flavivirus）病毒的4价疫苗已经于今年早些时候在泰国进入了只有儿童志愿者参与的II期临床试验。Sanofi Pasteur公司也已经为该产品建造了生产基地。Savopoulos评论道：“他们投入了这比风险资金就说明他们对这款产品充满了信心。”与制药企业的其它领域不同，在疫苗领域，信心随处可见。

原文出处：Cormac Sheridan. (2009) Vaccine market boosters. Nature Biotechnology, 27(6):499-501.

 筱玥/编译

 
小词典

 
结合疫苗（conjugate vaccines）
这种疫苗通常都是将抗原性比较弱的抗原和载体蛋白共价链接而成。载体蛋白主要是为了提高该抗原的免疫源性。这类疫苗主要采用的都是细菌多糖作为特异性抗原。