盘点|2019年上市抗体药汇总及主要作用机制

哈喽，读者朋友们大家好啊！

谈及抗体药物的作用机制，说实话比较复杂，但一般情况下可归结为以下5类：细胞毒性药物，抑制细胞增殖，调节细胞的激活和相互作用，调节人自身免疫系统，中和抗原。^[1]

今天呢，小编就结合2019年获FDA批准的8款抗体，带着大家好好细数一番这些药物的神威所在。

表1 2019年获FDA批准的8款抗体

来源：生物谷

细胞毒性药物

传统的细胞毒类抗肿瘤药物相信大家都很明白，指的是那些能够直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统等。直至目前，这类药物依然是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但问题来了，此类药物敌我不分，很容易导致病人出现不良反应。

而抗体药物，由于Fc介导的CDC，ADCC，ADCP效应，可实现对肿瘤的精准杀伤。所有这些方法都已被成功地应用到临床中。例如历史悠久的肿瘤药物——利妥昔单抗(retuximab)便是这一机制的最佳代表，此外，曲妥珠单抗(trastuzumab)和阿伦珠单抗（alemtuzumab）等都可引发ADCC效应。

近年来大热的ADC，则又是一种新型的抗体靶向毒性药物，可通过mAb组分向肿瘤部位递送和释放其细胞毒性药物，从而提高化学疗法的功效并减少全身暴露和毒性。截至目前已有7个ADC药物获批：

可以说，2019年是ADCs药物研发上市的重要一年，就在年末的最后一个月，就有两款ADC药物在一周内接连获批上市。

12月18日，西雅图遗传学公司(Seatle Genetics)和日本安斯泰来宣布,FDA 已加速批准PADCEVTM (enfortumab vedotin-ejfv ), 用于治疗先前患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。PADCEV是FDA在美国批准的首个治疗这类患者群体的疗法,同时也是直接靶向尿路上皮肿瘤高表达蛋白Nectin-4的首创抗体药物偶联物(ADC)。^[2]

3天后，FDA又宣布，加速批准第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

加上今年6月罗氏靶向CD79b的ADC药物Polivy（以前称为polatuzumab）获批上市，与利妥昔单抗和化疗苯达莫司汀联合应用，用于先前至少两次治疗失败的或复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者DLBCL，截至目前，2019年总共上市了3款ADC药物，占到目前已上市7款ADC药物中的接近一半。^[3]

调节细胞激活和相互间作用

先说说细胞激活的调节，近年来生生不息的癌症免疫疗法，便是通过激活内源的免疫系统杀伤癌细胞的绝佳例证，如伊匹单抗靶向CTLA4、纳武单抗和派姆单抗靶向PD-1、阿替珠单抗（Atezolizumab）靶向PD-L1，即所谓的免疫检查点抑制剂，通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，杀伤癌细胞。

而某些情况下，阻止细胞间相互作用也是一种成功的治疗策略。例如2019年4月被FDA宣布批准上市的Evenity，由安进（Amgen）公司和优时比（UCB）联合开发，治疗具有高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。Evenity是一款与骨硬化蛋白（sclerostin）（分泌性糖蛋白）结合的特异性人源化单抗药物。体内研究证明，骨硬化蛋白特异性地表达于骨细胞（osteocyte）中，并抑制成骨细胞的骨形成。Evenity通过抑制骨硬化蛋白的活性，可以加速骨形成并且降低骨吸收，从而缓解骨质疏松的症状。^[4]

另外，值得一提的是，在骨质疏松症领域，安进已经在售一款重磅生物药Prolia/Xgeva (denosumab)，该药是一种RANK抑制剂，阻止RANKL与前破骨细胞上的RANKL受体相互作用，从而阻断了破骨细胞的形成。于2010年上市，2018年全球销售额达22.8亿美元，是安进最畅销的药物之一。^[5]

图片来源：网络

同样的，2019年2月被FDA批准的Cablivi以及2019年11月被批准的Adakveo，依然是基于阻止细胞间相互作用的治疗策略。Cablivi的活性药物成分为caplacizumab，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP），这是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，能够阻断超大vWF多聚体（ULvWF）与血小板的相互作用，针对血小板聚集和随后发生的微小血凝块（microclot）的形成和积累具有立竿见影的效果，此次批准，也使得Cablivi成为美国市场首个专门治疗aTTP的药物。Adakveo是首款预防镰状细胞病所致疼痛性血管闭塞性危象（VOC）的靶向疗法，目前针对≥16岁的患者。P-选择素蛋白在血管内不同细胞相互粘附并引起VOC中起着关键作用，Adakveo则是通过抑制P-选择素蛋白来减少VOC。^[6]

抑制细胞的生长和增殖

癌症的发生通常与细胞非正常增殖有关,表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor , EGFR )是调节细胞周期的关键因子,以往的研究表明, EGFR突变或过表达与多种肿瘤的发生有密切关系。某些针对该靶点的抗体药物可以抑制细胞的生长和增殖，进而治疗癌症。如西妥昔单抗、Necitumumab、帕尼单抗靶向EGFR，用于治疗头颈癌和非小细胞癌等。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和ado-trastuzumab靶向HER2，用于治疗乳腺癌，又如上文提到2019年12月被FDA批准的ADC药物Enhertu，单抗端也是靶向HER2。

当然了，实体瘤癌细胞的增殖同正常细胞一样，需要大量能量，因此，通常伴随着血管增生。同样作为热门靶点的VEGF，不仅与血管增生密切相关，还参与湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）的发生，这是由黄斑下血管过度增生引起的一种慢性退行性眼病。

湿性老年黄斑变性（眼底彩照）：来源于网络

近年来，FDA已经陆续批准的针对VEGF/VEGFR单抗或Fc融合蛋白有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普，适应症为肿瘤或黄斑变性。而于2019年10月上市的Beovu®，是一种靶向血管内皮生长因子A（VEGF-A）的重组人源化单链抗体，是目前达到开发阶段临床上最先进的人源化单链抗体片段（scFv）。Beovu®是首个在治疗第一年就能提供较少给药频率同时维持治疗有效性的药物，它的上市，将为wet-AMD患者群体带来差异化体验。^[7,8]

调节人自身免疫系统

自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益巨大，如TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点。依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，都是年销售额80亿美元以上的重磅炸弹药物，阿达木单抗更是继立普妥之后坐稳药王宝座，2015年销售额143亿美元，2016年上半年即销售77亿美元。

除了TNF-α，还有多个涉及调节炎症性反应的细胞因子靶点，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。2019年4月23日，FDA批准白细胞介素-23（IL-23）抑制剂Skyrizi治疗成人中度至重度斑块状银屑病。获得批准后，Skyrizi将进入一个十分拥挤的市场，竞争对手包括Taltz、Siliq、Tremfya、Ilumya等。其中，Tremfya、Ilumya是和Skyrizi类似的选择性靶向IL-23的生物疗法。

来源：网络

但不必担心，Skyrizi是这类药物中疗效最好的，其Ⅲ期临床研究结果出众，接受Skyrizi治疗的患者中，银屑病免疫及严重度指数（PASI）改善90%的患者比例达到75%左右。此外，Skyrizi的优势不仅在于疗效上，还在于使用非常便利。患者在第一次使用Skyrizi后，第二次用是4周后，此后的患者每年只需要注射4次，而Tremfya需要每8周注射一次，患者经过培训后还能自行注射Skyrizi。

此外，自身抗体同样重要，人自身的IgA、IgD、IgE、IgG、IgM，可能在某些疾病进展中起作用。奥马珠单抗是第一个靶向自身抗体IgE的抗体药物，用于治疗哮喘。

中和外源分子

FDA批准的第一个此类抗体药物是帕利珠单抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴库单抗、obiltoxaximab是FDA批准的另外两个抗毒素抗体，均用于避免炭疽杆菌的感染。

当然了，说了这么多，实际的抗体作用机制会比想象中的更加复杂，可能是一至多种机制共同作用的结果，不可一概而论，以上内容仅供参考，感谢~~今天的内容就到此为止啦，祝大家新年快乐，虽然晚了几天~

参考资料

[1] http://www.sohu.com/a/109699215_126503

[2] https://xueqiu.com/1497254889/137657486

[3] https://www.jiemian.com/article/3830652.html

[4] http://www.biodiscover.com/news/research/733743.html

[5] http://www.51qe.cn/yiyaojiage/2019-12-14/51235.html

[6] https://med.sina.com/article_detail_103_1_60481.html

[7] https://med.sina.com/article_detail_103_2_49425.html

[8] https://med.sina.com/article_detail_103_2_73909.html
 

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