武田呈报的ALTA-1L试验阳性数据显示，ALUNBRIG(R) (brigatinib)用于晚期A

– ALTA-1L达到主要终点，持盲的独立评审委员会评定的无进展生存优于克唑替尼 –

– 数据将在第19届世界肺癌大会(WCLC)会长研讨会上呈报，同时发表于《新英格兰医学杂志》–

马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布，3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验显示，在既往未用过ALK抑制剂的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者中，ALUNBRIG组的疾病进展或死亡风险，即持盲的独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存率(PFS)比克唑替尼组低50%以上。ALTA-1L试验的首次中期分析结果将于2018年9月25日周二在多伦多召开的国际肺癌研究学会(IASLC)第19届世界肺癌大会(WCLC)会长研讨会上呈报。该数据同时已在线发表于《新英格兰医学杂志》。ALUNBRIG目前尚未获准用于晚期ALK+ NSCLC一线治疗。

ALTA-1L是全球多中心、随机、开放、对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂、但可能因病情晚期而用过至多一种化疗方案的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。按照患者在当地进行的ALK检测结果，确定其是否符合研究纳入资格。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。ALUNBRIG组持盲的独立评审委员会评定的PFS优于克唑替尼（风险比= 0.49 [95%可信区间(CI)，0.33至0.74]；log-rank p=0.0007），相当于疾病进展或死亡风险低51%。ALUNBRIG安全性与现有美国版处方信息大体一致。

ALTA-1L牵头研究者、科罗拉多大学癌症中心肺癌研究Joyce Zeff主任D. Ross Camidge, MD, PhD表示：“ALK+ NSCLC治疗格局近十年来已经历了巨大变化，ALTA-1L试验显示brigatinib有望成为一线治疗的关键药物。ALTA-1L试验提供了独特的视角，包括数据的真实世界适用性。该研究的设计通过允许既往用过化疗的患者参与试验，以及按照当地标准治疗ALK检测结果入组患者，而非强制在中心化验室进行确认，从而提供了更广大人群的入组。我们期待着深入随访，这将更好地了解brigatinib在这一不断演进的格局中的角色。”

武田Brigatinib全球临床主管兼肺癌临床阵容战略主管David Kerstein MD表示：“与肺癌学界分享上述备受期待的结果，我们感到非常振奋。ALTA-1L数据显示，ALUNBRIG在一线治疗中优于克唑替尼，疾病进展或死亡减少半数以上，在脑内的活性尤其突出。我们要感谢所有参与这项重要临床研究的研究者，尤其是患者及其照料者。”

Brigatinib vs 克唑替尼用于未用过ALK抑制剂的晚期ALK+ NSCLC患者：3期试验(ALTA-1L)的首次报告（会长研讨会，东部时间9月25日周二上午8:30，多伦多会议中心北楼主会场）

关键结果将由ALTA-1L牵头研究者、科罗拉多大学癌症中心肺癌研究Joyce Zeff主任D. Ross Camidge, MD, PhD呈报，包括：

• 合计275例患者随机分配至brigatinib（n=137例）或克唑替尼（n=138例）。中位年龄59岁（brigatinib 58岁；克唑替尼 60岁），试验中55% 为女性（brigatinib 50%；克唑替尼59%）。基线时29%的患者有脑转移灶（brigatinib 29%；克唑替尼30%），入组前CNS放疗率两组接近。总体而言，27%的患者因局部进展或转移既往接受化疗（brigatinib 26%；克唑替尼27%）。

• 至首次中期分析截止日（2018年2月19日），brigatinib组和克唑替尼组的中位随访期分别为11.0个月和9.3个月，仍在接受研究治疗的患者，brigatinib组有95例(69%)，克唑替尼组有59例(43%)。

• 首次中期分析显示，该试验达到主要终点优效性的预设阈值。合计99起事件，brigatinib组BIRC评定的PFS优于克唑替尼（风险比0.49 [95%可信区间(CI)，0.33至0.74]；log-rank p=0.0007）。

• 呈报的其他有效性转归指标列表如下：

• ALUNBRIG安全性与现有美国版处方信息大体一致。

• brigatinib组发生率高于克唑替尼组5个百分点以上的任何级别的治疗中出现的不良事件有：血肌酸磷酸激酶升高（brigatinib 39% vs克唑替尼15%）、咳嗽(25% vs 16%)、高血压(23% vs 7%)、脂肪酶升高(19% vs 12%)。

• 克唑替尼组发生率高于brigatinib组5个百分点以上的任何级别的治疗中出现的不良事件有：恶心（克唑替尼56% vs brigatinib 26%）、腹泻(55% vs 49%)、便秘(42% vs 15%)、外周水肿(39% vs 4%)、呕吐(39% vs 18%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(32% vs 19%)、食欲减退(20% vs 7%)、闪光幻觉(20% vs 1%)、味觉障碍(19% vs 4%)、视力受损(16% vs 0)。

• 3度至5度治疗中出现的不良事件发生率，brigatinib组为61%，克唑替尼组为55%。最常见3度或3度以上治疗中出现的不良事件，brigatinib组有：血肌酸磷酸激酶升高(16%)、脂肪酶升高(13%)、高血压(10%)、淀粉酶升高(5%)；克唑替尼组有：天冬氨酸氨基转移酶升高(9%)、丙氨酸氨基转移酶升高(6%)、脂肪酶升高(5%)。

• 任何时间的间质性肺病/肺间质炎发生率，brigatinib组为4% (5/136)，克唑替尼组为2% (3/137)。早期（定义为治疗启动的14天内）发病的间质性肺病/肺间质炎，brigatinib组为3%（第3天至第8天发病），克唑替尼组未观察到。

关于ALTA-1L试验  

成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。主要终点是持盲的独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。按计划，PFS要达到优于克唑替尼6个月的最小值，主要终点终局分析合计约需198次PFS事件。试验预设2次主要终点中期分析，一次在计划PFS事件达到约50%，另一次在计划PFS事件达到约75%。

关于ALK+ NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。

武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌。

关于ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药，2017年2月武田收购了该药企。2017年4月，ALUNBRIG最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。 2018年7月，加拿大卫生部核准ALUNBRIG用于治疗ALK抑制剂（克唑替尼）用药期间进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大卫生部核准ALUNBRIG的主要依据是枢纽性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验的结果。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

brigatinib临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。该全方位项目包括下列临床试验：

• 1/2期试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性

• 2期枢纽性ALTA试验，评估 ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性

• 3期ALTA-1L全球随机试验，比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性

• 2期单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是alectinib用药期间进展的患者

• 2期全球单组试验，评估ALUNBRIG用于alectinib或ceritinib用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者

• 3期全球随机试验，比较ALUNBRIG与alectinib在克唑替尼用药期间进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性

欲了解有关brigatinib临床试验的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

重要安全性信息（美国）

警示与注意事项

间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓：ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应

严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

药物相互作用

CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合并使用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，ALUNBRIG应减量。

CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱导剂合并使用。

CYP3A底物：ALUNBRIG与CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药

孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女：

避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。

不育： ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中，19.4%介于65-74岁，4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或有效性未见有临床意义的差异。

肝或肾功能损害：轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。

ALUNBRIG的美国版完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com

关于武田制药公司

武田药品工业株式会社(TSE: 4502)是一家基于研发的国际制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学和神经科学治疗领域以及疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及其在新兴市场中的布局。武田的员工约3万名，在70多个国家中与医疗合作伙伴携手合作，致力于改善患者的生活品质。垂询详情，请访问https://www.takeda.com/newsroom/。